Antes de la llegada de los primeros exploradores españoles, el territorio del actual Entre Ríos estaba ocupado por diversas etnias, tales como los chanás-timbúes y los guaraníes. Estos grupos eran principalmente nómades. Los primeros se caracterizaron por ser cazadores, agricultores, pescadores y fabricantes de armas (arcos y puntas de flecha), así como diestros en la fabricación de canoas, instrumentos musicales y la utilización de la madera y la cestería. Se ubicaron en la región sur de la provincia donde conformaron una cultura homogénea de tipo sedentario. Vivían en casas agrupadas en aldeas de tipo rectangular o redonda de barro y paja, con un espacio central donde había una plaza.

Como parte del Imperio español, Entre Ríos fue integrante del Virreinato del Perú, dentro de la jurisdicción de las ciudades de Buenos Aires y Santa Fe. Los primeros colonizadores se establecieron en el actual Departamento de La Paz, a orillas del río Paraná. El territorio quedó incluido en la gobernación del Río de la Plata en virtud de la Cédula Real del 16 de diciembre de 1617, que subdividió la gobernación originariamente otorgada a Pedro de Mendoza.

Los indígenas del territorio entrerriano fueron vencidos y reducidos por el gobernador Hernandarias. Luego de una expedición contra los charrúas de la Banda Oriental ordenada por José de Andonaegui se procedió a fundar las primeras villas en Entre Ríos. En 1783, poco después de creado el Virreinato del Río de la Plata, el virrey Juan José de Vértiz y Salcedo ordenó a Tomás de Rocamora la organización del territorio entrerriano, procediendo a fundar las villas de San Antonio de Gualeguay Grande, Concepción del Uruguay y San José de Gualeguaychú.

En 1810, las villas entrerrianas adhirieron de inmediato a la Revolución de Mayo, que dio inicio al proceso independentista, y el pueblo de La Bajada (Paraná) brindó apoyo logístico y de milicianos a Manuel Belgrano durante la Expedición Libertadora al Paraguay. La relación con Buenos Aires se deterioró luego del armisticio firmado en 1811 con el virrey establecido en Montevideo, Francisco Javier de Elío, por el cual Buenos Aires acordó la ocupación realista de las villas de Gualeguay, Gualeguaychú y Concepción del Uruguay y toda la Banda Oriental, a cambio del levantamiento del bloqueo a su puerto. Las villas entrerrianas comandadas por caudillos locales como Francisco Ramírez, Eusebio Hereñú, y Gregorio Samaniego, lograron derrotar a los realistas que habían procedido a ocuparlas y a partir de entonces Entre Ríos asumió una posición fuertemente federal. Debido a estas desavenencias con Buenos Aires, Entre Ríos no envió representantes al Congreso de Tucumán, apoyando en cambio el organizado por José Gervasio Artigas en Concepción del Uruguay el 29 de junio de 1815 (Congreso de Oriente). El mismo declaró la independencia de las provincias que constituían la Liga Federal o Confederación Unión de los Pueblos Libres de todo poder extranjero, no reconociendo la autoridad de España, Portugal ni Buenos Aires.

La provincia estuvo bajo la protección de Artigas hasta que Francisco Ramírez asumió el liderazgo de la causa federal en territorio entrerriano. Junto a Estanislao López, de Santa Fe, se enfrentó a los unitarios del director supremo José Rondeau, venciéndolos en la Batalla de Cepeda de 1820. Esta batalla llevó a la disolución del gobierno nacional y a la firma del Tratado del Pilar entre las dos provincias triunfantes y Buenos Aires.

Durante la gran ola de inmigración europea de 1853-1930 Entre Ríos fue una de las provincias en donde mayor cantidad de inmigrantes se establecieron, formándose gran cantidad de colonias agrícolas.

La constitución provincial fue reformada en 1903, durante el gobierno de Enrique Carbó Ortíz. Al entrar en vigencia en 1912 la Ley Sáenz Peña de voto secreto, se presentaron a elecciones la Unión Cívica Radical, el Partido Conservador y el Partido Socialista. En dicha elección triunfó el candidato radical, Miguel Laurencena.

La crisis económica mundial de 1929, conocida como la Gran Depresión, perjudicó a las economías agroexportadoras, lo cual produjo un aumento en la urbanización de la provincia. El proceso de industrialización abierto en la década del 30, motivó un éxodo provincial ya que los centros urbanos provinciales no podían asimilar a toda la población que llegaba del campo.

En 1933 se reformó la constitución provincial. Entre 1946 y 1955 se realizaron nuevas reformas, que fueron dejadas sin efecto en 1955, para restablecer el texto constitucional de 1933. Los golpes de estado que se reiteraron entre 1930 y 1983 anularon las autonomías provinciales mediante gobernantes militares designados por el dictador en el mando, que asumían el título de “gobernador”. Entre los hechos más destacados de ese período se destaca la construcción del Túnel subfluvial Raúl Uranga – Carlos Sylvestre Begnis(inicialmente llamado Hernandarias), que unió las ciudades de Paraná y Santa Fe y terminó con el aislamiento por vía terrestre de la Mesopotamia y que se complementó en 1975 con la inauguración del Complejo Ferrovial Zárate – Brazo Largo, que la une con la Provincia de Buenos Aires. En 1974 se inició la construcción de la Central Hidroeléctrica Binacional de Salto Grande que comenzó a generar energía en 1979.

En 1983, al restablecerse la democracia, fueron elegidos sucesivamente gobernadores Sergio Alberto Montiel (UCR, 1983-1987), Jorge Busti (PJ, 1987-1991), Mario Armando Moine, nuevamente Busti (1995-1999), nuevamente Montiel (1999-2003), Busti por tercera vez (2003-2007) y Sergio Urribarri (PJ, 2007-2011 y 2011-2015) siendo el primer gobernador en ser reelecto de forma consecutiva, gracias a la reforma de la Constitución provincial vigente.

La creación del Mercosur en 1991 fue un hecho de gran importancia para Entre Ríos, debido a su ubicación estratégica como cruce de comunicaciones entre los cuatro países que integran el bloque y eje del corredor bioceánico.

A partir de 2004 la construcción de una planta de celulosa en la orilla uruguaya del río Uruguay llevó a una movilización de la población de las ciudades turísticas de Gualeguaychú y Colón con el fin de oponerse a la misma que abrió un conflicto diplomático entre Argentina y Uruguay. El turismo es un sector en expansión en la provincia, convirtiéndola en el cuarto destino mas visitado a nivel nacional. El 20 de abril de 2010 la Corte Internacional de Justicia dictó el fallo definitivo, resolviendo que Uruguay violó sus obligaciones procesales establecidas por el Estatuto del Río Uruguay e instruyó a ambos países a realizar un monitoreo en conjunto del río, a través de la Comisión Administradora del Río Uruguay (CARU).

En enero del año 2008 comenzó a sesionar una convención constituyente que reformó la Constitución Provincial. La misma fue presidida por Jorge Busti, quien poco antes ejerció la gobernación de la provincia. El 11 de octubre la nueva constitución fue jurada en Concepción del Uruguay y entró en vigencia el 1 de noviembre de 2008.